萧何是沛县人，一开始在沛县当个小官吏，没啥大本事，就是个老老实实的文员。
那时候刘邦还是个老百姓呢，萧何就经常帮他办事，处处照顾他。后来刘邦当了亭长，萧何还经常在他身边帮忙。刘邦被派到咸阳办事，别的官吏都送了三钱的礼金，萧何却送了五钱，这说明他比别人更重视刘邦。秦朝的御史监察郡县官员，经常找萧何的茬，但萧何表现出色，被派去泗水当了个小官，而且干得是最好的。秦朝的御史想弹劾他，但萧何坚决请求留下，最终没被调走。
刘邦起兵当了沛公后，萧何一直担任丞相的副手，协助他处理政务。刘邦攻占咸阳后，其他将领都争先恐后地抢夺金银财宝，只有萧何第一个冲进秦朝丞相府，把秦朝的律令、文书、档案都收了起来。刘邦当了汉王后，就封萧何为丞相。项羽带着诸侯把咸阳一把火烧了就走了，而汉王之所以能清楚地掌握天下的地理形势、人口数量、各地的强弱以及百姓的疾苦，全靠萧何保存下来的秦朝档案。萧何还向刘邦推荐了韩信，刘邦后来任命韩信为大将军。（具体情况可以看《淮阴侯列传》）
刘邦带兵东征，平定三秦之地时，萧何作为丞相留守关中，负责安抚百姓，筹集军粮。汉二年，刘邦和诸侯一起攻打楚国，萧何留守关中，侍奉太子，治理栎阳。他制定法令，修建宗庙、社稷、宫殿、城邑，凡事都先奏报刘邦，得到批准后才执行；来不及奏报的，就先自行处理，然后再向刘邦汇报。关中的人口统计、粮食运输、军队补给等事务，刘邦多次打仗失败，逃跑了，都是萧何在关中招募军队，填补损失。所以刘邦把关中的一切事务都交给了萧何。
汉三年，刘邦和项羽在荥阳对峙，刘邦多次派使者慰劳萧何。鲍生对萧何说：“大王穿着粗布衣服，戴着简陋的帽子，多次派人慰劳您，这是怀疑您的忠诚啊！依我看，您不如把您的家人、兄弟、能打仗的亲戚都送到军营里去，大王一定会更加信任您。”萧何听了他的建议，把家人送去了前线，刘邦果然很高兴。
公元前202年，项羽被杀，天下平定，该论功行赏了。大臣们都争着邀功，一年多还没定下来。高祖刘邦认为萧何的功劳最大，封他为酂侯，食邑很多。其他功臣们不服气，纷纷说道：“我们这些人都披坚执锐，上过战场，有的打了上百次仗，有的也打了数十次，攻城略地，大小战役都有参与。萧何却从未上过战场，只是在后方运筹帷幄，写写算算，没流过汗，没马革裹尸，却反而在我们之上，这是什么道理？”
刘邦说：“你们知道打猎吗？”大臣们说：“知道。”刘邦又问：“知道猎狗吗？”大臣们说：“知道。”刘邦解释道：“打猎的时候，追杀野兽兔子的是猎狗，但是找到野兽踪迹，指示野兽位置的是猎人。你们这些功臣，不过是抓到野兽的猎狗，你们的功劳就像猎狗一样。而萧何呢，他就像猎人一样，找到踪迹，指明方向，他的功劳是人的功劳！而且，你们跟随我，最多也就两三个人，而萧何全家老小几十口人都跟着我，这功劳怎么能忘记呢？”大臣们听了，都不敢再说什么了。
列侯们都受封完毕，开始确定官职的排列顺序。大家说：“平阳侯曹参，身上有七十多处伤，攻城略地，功劳最大，应该排第一。”刘邦已经偏向萧何，给了他很高的封赏，现在官职排序的问题，大家不好再说什么了，但是刘邦心里还是想让萧何排第一。这时，关内侯鄂君站出来说：“各位大臣的意见都错了。曹参虽然有在战场上攻城略地的功劳，但这只是暂时的功劳。陛下和楚国对抗了五年，经常打败仗，损失兵将，甚至多次逃命。但是萧何一直在关中调兵遣将，补充前线兵力，这并非是陛下下令召集的，而是萧何自己主动调集几万兵力，支援那些缺兵少粮的地方。汉楚两军在荥阳对峙数年，军队经常缺粮，是萧何从关中转运粮食，才保证了军队的供给。陛下虽然多次在山东失利，但萧何却始终保全了关中，为陛下留下了后路，这是万世之功啊！就算少了曹参等一百多位将军，对汉朝又有什么影响呢？汉朝的成功并不完全依赖他们。怎么能把一时的功劳，跟万世之功相比呢？萧何应该排第一，曹参排第二。”刘邦说：“好！”于是就决定让萧何排第一，并赐给他佩剑，允许他穿鞋上殿，上朝时可以不跪拜。
皇上说：“我听说举荐贤才会有上等的赏赐。萧何虽然功劳很大，但是得到鄂君之后，他的功劳就更加显著了。”于是，皇上就以鄂君原来食邑的关内侯国封萧何为安平侯。当天，皇上把萧何的父子兄弟十多人全部封了侯，都赐给他们食邑。又额外给萧何增加了两千户的食邑，这是因为皇上当年在咸阳的时候，萧何曾经单独送给他赢钱二贯的缘故。
汉高祖十一年，陈豨叛乱，高祖亲自带兵去平叛，到了邯郸。叛乱还没平定，淮阴侯韩信就在关中谋反，吕后采用了萧何的计策，诛杀了淮阴侯。（具体情况记载在《淮阴侯列传》里。）皇上已经听说淮阴侯被杀了，就派使者拜萧何为相国，并且增加封地五千户，还给他配备五百名士兵，由一名都尉统领，作为相国的卫队。大家都来祝贺萧何，只有召平一个人去慰问他。这个召平，是以前秦国的东陵侯。秦朝灭亡后，他就成了平民百姓，很穷，在长安城东种瓜，瓜长得很好，所以世俗就称之为“东陵瓜”，这个名字就来源于召平。召平对相国说：“祸患从此开始了！皇上在外奔波打仗，而您却在朝廷里安享荣华富贵，皇上并没有因为您冒着矢石之险才增加您的封地和卫队，而是因为淮阴侯刚刚在关中谋反，皇上怀疑您的心意啊！给您配备卫队保护您，并不是为了宠幸您。我希望您辞去增加的封地，不要接受，把家里的钱财都拿出来支援军队，这样皇上才能安心。”相国听从了他的建议，高帝听了非常高兴。
汉高祖十二年秋天，黥布叛乱，皇上亲自带兵去征讨，多次派使者询问相国萧何的情况。相国为了皇上在军中能安心，就安抚百姓，尽力鼓励他们，把所有家产都拿出来支援军队，就像对付陈豨叛乱时一样。有客人对相国说：“您很快就要被灭族了！您的官位是相国，功劳最大，还能再加封吗？但是您刚到关中时，就得到了百姓的心，十多年来，百姓都依附您，您总是勤勤恳恳地为百姓谋福利。皇上之所以多次派人询问您的情况，是因为害怕您在关中发动兵变。您为什么不多买些田地，降低利息放贷，以此来掩盖您的实力呢？这样皇上的心才能安定。”于是相国听从了这个建议，皇上听了非常高兴。
皇上处理完军事回来，老百姓堵住他的路，递交奏章，说丞相用低价强买老百姓的田宅，数目高达几千万。皇上回到宫里，丞相去拜见他。皇上笑着说：“丞相啊，他可是为百姓谋利的人！”然后把老百姓的奏章都交给丞相，说：“你自己去向百姓解释解释吧。”
丞相就替百姓请求说：“长安地少，上林苑里有很多空地荒着，不如让百姓进去耕种，别让那些地长草，便宜了飞禽走兽。”皇上大怒：“丞相收了那么多商人钱财，居然为了这事儿求我动用皇家苑囿！”于是把丞相关进廷尉监狱，上了刑具。过了几天，王卫尉去探望，问皇上：“丞相犯了什么大罪，您这样严厉地关押他，太过了！”皇上说：“我听说李斯辅佐秦始皇，好的功劳都归于皇帝，坏事都自己承担。现在丞相收了那么多商人的钱，却为百姓请求动用我的苑囿，这是想讨好百姓，所以才把他关起来治罪。”
王卫尉说：“如果为百姓谋利而请求皇上，这才是真正的宰相该做的事，陛下您怎么就怀疑丞相收了商人的钱呢！再说，陛下您跟楚国打仗好几年了，陈豨、黥布造反，您亲自带兵去平叛，那时候，丞相守卫关中，只要丞相动动脚，关中以西都不是您的地盘了。丞相那时候都没想着谋取私利，现在会贪图商人的钱财吗？再说，秦朝因为不听取臣下的意见而亡国，李斯犯的错，又有什么值得效仿的呢？陛下您怎么对宰相的为人如此怀疑呢！”高祖皇帝脸色不好看。当天，就派人拿着符节赦免了丞相。丞相年纪大了，平时就非常恭敬谨慎，进宫后，光着脚谢罪。高祖皇帝说：“丞相你辛苦了！你为百姓请求苑囿，我不答应，我不过是个像桀、纣那样的君主，而你是个贤相。我之所以关押你，是想让百姓知道我的错误。”
何苦平时跟曹参处不来，等到何苦生病了，孝惠帝亲自去看望丞相的病情，顺便问他：“你百年之后，谁可以代替你？”何苦回答：“了解臣子的，没有比得上皇上您。”孝惠帝说：“曹参怎么样？”何苦叩头说：“皇上您找到他了！我死而无憾了！”
何苦置办田宅，一定选在穷僻的地方，家里也不修缮房屋院墙。他说：“后世子孙要是贤能，就会效仿我的节俭；如果不成器，也免得被权贵之家夺去。”
孝惠二年，丞相何苦去世，谥号为文终侯。
他的后代因为犯罪而失去侯爵的，一共四代，断了传承，皇上总是重新寻找何苦的后代，封他们为酂侯，功臣们都没法和他相比。
司马迁说啊，萧何这人在秦朝的时候，也就是个小官吏，负责抄抄写写，也没啥特别突出的事迹。
等到汉朝建立了，他就像沾了点太阳的余晖一样，小心翼翼地守着自己那一亩三分地，利用老百姓痛恨秦朝法律的时机，顺应潮流，跟着刘邦一起搞革命。那些像韩信、英布这样的人，最后都落得个被杀的下场，可萧何的功劳却显赫得很。他的地位在众大臣中最高，名声流传后世，跟张良、陈平这些牛人比功劳，也毫不逊色啊！ “位冠群臣，声施后世，与闳夭、散宜生等争烈矣”。
