毛璋是沧州人。梁朝末年,戴思远担任横海军节度使,毛璋在他手下当兵。后来晋朝攻下魏博,戴思远丢下沧州逃跑了,毛璋却带着沧州投降了晋朝,因为立功被任命为贝州刺史。毛璋这个人胆子大,也很勇敢,从晋朝和梁朝在黄河边上对峙开始,他就屡次作战,战功赫赫。
等到庄宗灭了梁朝后,毛璋被任命为华州节度使。他在华州当官,做了不少违法的事,有人怀疑他另有图谋,于是朝廷把他调到昭义镇守。一开始毛璋想拒绝这个命令,他的判官边蔚苦口婆心地劝说他,他才听从了调令。毛璋在各个藩镇辗转任职,又在华州得到了魏王继岌攻打蜀地后剩下的很多钱财,变得非常富有,也越来越骄横奢侈。他曾经穿着红色的袍子喝酒,还让从蜀地抢来的奴隶在他面前表演王衍宫里演过的戏。
唐明宗听说后很生气,把他召回朝廷,任命他为金吾上将军。这时,东川节度使董璋上书说,毛璋派他的儿子毛廷赟带着书信去了西川,怀疑他俩有勾结。明宗就派人把毛廷赟追了回来,同时把毛璋关进了御史台的大牢。毛廷赟解释说,自己是毛璋的养子,他在蜀地有叔叔,想去探望一下,并没有私下传递什么书信。毛璋也没有什么罪名,但是有关部门认为:“毛璋以前在藩镇任职期间,暗中图谋不轨,现在回到朝廷后,行为举止也不谨慎。”于是就免去了毛璋的官职,让他回家。
一开始,毛廷赟去蜀地的时候,他的客人赵延祚也跟着去了。等他们被召回朝廷关进大牢后,赵延祚搜集了很多毛璋暗中做坏事的证据,想揭发他。毛璋答应给赵延祚很多钱财让他闭嘴。赵延祚出狱后向毛璋索要钱财,毛璋没给,赵延祚就跑到御史台自首,把毛璋的事都说了出来,毛璋再次被关进大牢,经过审问,也没查出什么大罪。中丞吕梦奇认为:“毛璋以前已经被调查过,已经洗清了嫌疑,现在赵延祚因为没得到钱财而再次诬告他,这是在故意陷害。”于是稍微宽恕了毛璋。
毛璋被释放后,有人告发吕梦奇受贿,没有认真审理案件,于是朝廷派兵来巡视监狱。监狱里的官吏巴结上司,故意歪曲事实,毛璋最终承认:他答应给赵延祚钱财但没给,曾经借给吕梦奇马匹,但没受贿。最后,毛璋被判处流放儒州,不久后,当地官员奉命赐给他自尽。